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海马内NA能神经损毁对抗急性低氧诱发皮质酮分泌* 朱晓蔓 朱子涛** 温传俊 周予谦 摘 要 本工作观察了6-羟多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)损毁大鼠腹侧海马去甲肾上腺素能神经对急性低氧诱发皮质酮分泌的影响。
结果显示, 吸入10.4% O2 30min后血浆皮质酮水平显著升高, 6-OHDA注入腹侧海马致使海马内去甲肾上腺素(NA)含量降低(－38.5%);
血浆皮质酮水平也较未损毁组为低(－33.2%)。 吸入10.4% O2后,皮质酮对低氧刺激的反应性升高现象消失。结果提示:海马内NA可能参与急性低氧应激引发血浆皮质酮分泌的调节活动。
DESTRUCTION OF NA INNERVATION IN THE RAT ZHU XIAO-MAN， ZHU ZI-TAO， WEN CHUAN-JUN， ZHOU YU-QIAN ABSTRACT With
microinjection of 6-hydroxydopamine (6-OHDA) into the ventral hippocampus
(VHIP) of rats, the effect of 6-OHDA lesion of hippocampal noradrenergic
system on the plasma corticosterone (CS) response to acute hypoxia was
investigated. It was found that the plasma CS response to inhalation of 10.4%
O2 (30 min) was increased markedly; while the plasma CS level and
the noradrenaline (NA) contents in hippocampus were decreased (-33.2% and
-38.5%, respectively)2 weeks after microinfusion of 6-OHDA (8μg/2μl) into
VHIP; however, the CS response to acute hypoxia was unaffected by 6-OHDA
lesion of VHIP. The results above suggest that NA in hippocampus may
participate in the regulation of the hypoxia-induced increase of plasma CS
concentration in rats. 下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)轴在低氧适应中具有重要作用。 急性低氧可诱发下丘脑室旁核区CRH(促ACTH释放激素)mRNA的表达［1］,
并通过cAMP途径激活垂体分泌ACTH, 进而升高血浆皮质酮水平［2］。 海马是缺血缺氧最为敏感的脑区之一, 同时又是介导多种感觉性应激反应的关键结构［3,4］,
去甲肾上腺素(NA)能神经纤维在此有密集分布, NA是主要递质。 研究表明, 海马内NA对肾上腺皮质激素的分泌活动有着重要的兴奋性调节作用［5,6］。
NA可直接或间接作用于CRH神经元胞体, 调节垂体激素的分泌, 最终影响皮质激素对环境变化的适应性反应［7］。 我们最近在猫的实验中发现,
急性中度及重度低氧均可致血浆皮质激素水平升高, 同时海马内NA含量也有明显变化［8］, 但海马内NA是否参与低氧应激状态下皮质激素的分泌调节,
目前尚不清楚。 为此, 本实验用6-羟多巴胺(6-hydroxydopamine, 6-OHDA)选择性损毁大鼠腹侧海马内NA能神经支配, 进一步分析海马中NA在急性低氧诱发皮质酮分泌中的作用。
1. 急性低氧对血浆皮质酮水平的影响 比较大鼠吸入常氧(21% O2)和低氧(10.4% O2)气体30min后其血浆皮质酮浓度的改变。
结果显示, 急性低氧可明显升高血浆皮质酮水平(51.7±16.9μg/L); 与低氧前(18.7±2.4μg/L)或常氧组(20.5±3.5μg/L)相比有极显著差异(P<0.01)。
此结果与我们以往观察到的猫血浆皮质激素在低氧条件下的改变相一致［8］。 2. 6-OHDA损毁对低氧诱发皮质酮改变的影响 表1所示: 未损毁组(对照组)大鼠吸入低氧(10.4% O2)30min后, 血浆皮质酮水平明显升高,
与低氧前相比有极显著差异(+176.5%, P<0.01)。 在6-OHDA损毁组, 血浆皮质酮水平无论在基础条件或低氧状态下均较正常对照组为低(－33.2%
～－67.3% , P<0.05～0.01); 吸入低氧气体(10.4% O2)30min后, 血浆皮质酮水平虽有所提高(+35.2%),
但与低氧前血浆皮质酮浓度相比并无显著差异(P>0.05)。 表明低氧状态下血浆皮质酮分泌活动的增强与腹侧海马内单胺递质的传递活动有关。 表 1 急性低氧对6-OHDA损毁大鼠血浆皮质酮水平的影响 |
±s表示,
不同组间的比较用Student′t检验, 同一组内前后数据的比较采用Donnett′s test。
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Groups |
Plasma
corticosterone level /μg.L－1 |
||
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0
min |
30
min |
% |
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Control
(n=6) |
18.7±2.4 |
51.7±6.9# |
+176.5 |
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6-OHDA
lesioned (n=6) |
12.5±3.6*
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16.9±3.9* * |
+35.2 |
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3. 6-OHDA损毁对腹侧海马NA含量的影响 由图1可见, 大鼠6-OHDA损毁2周后, 腹侧海马内NA含量(16.2±4.8ng/mg蛋白) 较未损伤对照组(26.3±7.9ng/mg蛋白)有明显降低(-38.5%),
两者相比有统计学意义。 |
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图 1 6-OHDA损毁(2周)后大鼠腹侧海马内NA含量的改变 大量的研究资料表明, 中枢去甲肾上腺素能传导通路对HPA轴的功能活动具有明显的易化作用［10］。
将神经毒素6-OHDA注射至内侧前脑束［11］或小脑上脚水平［12］, 损毁去甲肾上腺素能上行传导纤维, 无论在基础状态还是在应激条件下,
大鼠血浆皮质酮水平均较低, 表明脑内NA能神经系统的结构及功能完整对维持HPA轴的正常活动非常重要。 海马是NA能神经投射的重要靶区。 海马内给予NA能明显增强皮质激素的分泌活动［5,6］。
本实验结果显示, 6-OHDA损毁海马NA能纤维, 削弱了儿茶酚胺对海马神经元的影响, 导致海马对HPA轴活动的调节作用减弱, 表现为外周皮质激素水平下降,
这与以往对海马NA作用的认识相一致［4,5］。 同时我们还观察到, 海马6-OHDA损毁可明显减弱低氧应激诱发皮质激素的分泌活动, 表明海马NA能系统参与了低氧应激的适应性反应。
在多种形式的应激过程中, 下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)轴活动增强, 这对于促进机体产生ATP, 保证各组织器官对环境的适应能力是十分必要的。 海马是多种应激性信号传入和整合的重要环节［13］,
并且与下丘脑PA神经内分泌细胞有着密切的解剖及功能上的联系［3,4］。 应激刺激(如低氧应激等)可通过海马单胺类递质活动的介导作用,
改变下丘脑神经内分泌细胞的功能状态, 从而调节HPA轴对伤害刺激的反应性, 以利于机体适应环境的变化。 损伤单胺能上行传导通路则降低机体对应激的反应性。 本实验观察到,
6-OHDA损伤大鼠的血浆皮质酮水平在低氧时虽有所升高, 但与未损伤组相比, 升高幅度明显下降, 说明海马NA能神经活动是介导低氧应激反应的重要环节。 我们以往的实验也证实,
急性低氧可致血浆皮质醇水平明显升高, 同时海马中NA含量也有显著改变, 两者有明显的相关性［8］, 这一结果提示, 机体对低氧应激的适应包含海马NA活动的改变。
腹侧海马内微量注射酚妥拉明可部分阻断急性低氧诱发的血浆皮质醇浓度升高效应, 普奈洛尔则不能阻断, 提示海马内α-受体可能参与这一低氧应激反应［14］。
研究表明, 脑干和海马细胞极易受低氧影响, 在低氧或氧剥夺后［15］, 由于ATP生成减少, Na+-K+-ATP酶功能减弱,
导致膜外K+浓度升高, 膜电位发生改变, 进而影响该部位的NA释放, 其结果会改变海马神经元对下丘脑促皮质区的紧张性冲动, 最终起到对HPA轴的调节作用。
本实验用6-OHDA选择性损毁腹侧海马内NA神经, 造成急性低氧时血浆皮质酮水平的反应性下降, 这进一步表明, 海马中NA在低氧应激反应中具有重要的调节作用。 *中国科学院上海生理研究所低氧开放实验室资助课题 作者单位：朱晓蔓 温传俊 周予谦 南京铁道医学院生理教研室, 参考文献 ［1］ Du JZ (杜继曾). Effects of hypoxia on the expression of
neuropeptide mRNA in hypothalamus. In: Physiological Laboratory of Hypoxia,
Shanghai Institute of Physiology ed. Annual Report (1991～1993), Shanghai, 330
(abstract in Chinese)． 1998-06-17收稿 1998-08-18修回 |