生理学报 Acta Physiologica Sinica, June 25, 2003, 55(3): 336－338

研究论文

牵张所致心室不应性变化的频率依赖现象及其机制

王兴祥1,*, 程龙献2, 陈君柱1, 周利龙2, 朱建华1, 郭晓纲1, 尚云鹏1

1浙江大学医学院第一附属医院心内科暨心血管病研究所, 杭州 310003;

2华中科技大学同济医学院心血管病研究所, 武汉 430022

摘要: 本文旨在探讨牵张所致麻醉兔心室不应性变化的频率依赖现象及其机制。采用部分夹闭兔主动脉根部以增加左室后负荷的在体心脏模型, 观察不同起搏周长时左室后负荷增加后心室有效不应期(effective refractory period, ERP)的变化及链霉素对此的影响。结果显示, 当起搏周长为1000和500 ms时, 左室收缩期内压增加后的心室ERP较主动脉夹闭前略有缩短(1000 ms, 3±2 ms, 1.5%; 500 ms, 7±3 ms, 4.0%. P>0.05), 而起搏周长300和200 ms时则明显缩短(300 ms, 21±5 ms, 17.0%; 200 ms, 19±3 ms, 18.8%. P<0.01); (2)链霉素可有效消除基本驱动周长300和200 ms时左心室后负荷增加对ERP的影响(P>0.05, 组内比较)。结果提示, 牵张所致心室ERP变化具有快频率依赖性, 且链霉素通过抑制牵张激活性离子通道的活化而消除这种电生理效应。

关键词: 不应期; 链霉素; 机-电反馈; 兔

中图分类号: Q463

Dependence of ventricular wallstress-induced refractoriness changes on pacing cycle lengths and its mechanism

WANG Xing-Xiang1, CHENG Long-Xian2, CHEN Jun-Zhu1, ZHOU Li-Long2, ZHU Jian-Hua1,GUO Xiao-Gang1, SHANG Yun-Peng1

1Cardiovascular Disease Department, First Hospital Affiliated to Medical College of Zhejiang University,

Hangzhou 310003; 2Cardiovascular Disease Department, Union Hospital Affiliated to Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430022

Abstract:The aim of this article was to investigate the dependence of ventricular wallstress-induced refractoriness changes on pacing cycle lengths and its mechanism in anaesthetized rabbits. The rabbit heart preparation was used. The left ventricular afterload was increased by partially clipping the root of the ascending aorta. The changes in effective refractory periods (ERP) induced by the left ventricular afterload rising were examined at different pacing cycle lengths (1000, 500, 300 and 200 ms). In addition, the effect of streptomycin on these changes was also observed. The results are as follows: (1) The rising of left ventricular afterload led to marked changes in ERP at rapidly pacing cycle lengths (300 ms, 21±5 ms, 17.0%; 200 ms, 19±3 ms, 18.8%. P<0.01) than at slow ones (1000 ms, 3±2 ms, 1.5%; 500 ms, 7±3 ms, 4.0%. P>0.05); (2) Streptomycin inhibited the changes caused by the left ventricular afterload rising at pacing cycle lengths 300 ms and 200 ms (P>0.05). It is suggested that ventricular wallstress-induced refractoriness changes are pacing cycle length-dependent, and the effect of streptomycin appears to be consistent with the inhibition of stretch-activated ion channels.

Key words: repfractory period; streptomycin; mechano-electric feedback; rabbit

心律失常是心脏电活动紊乱的外在表现形式, 其常见原因包括心肌缺血、炎症、电介质紊乱、药物中毒和神经体液调节障碍等。近来研究表明, 心律失常的发生亦与心肌机械变化触发心脏电生理变化机-电反馈(mechano-electrical feedback, MEF)有一定的联系[1－3]。增加左室容量负荷或压力负荷可缩短心肌动作电位时程和不应期, 减小心肌兴奋的波长(波长=传导速度×不应期), 扩大左、右心室空间不应期离散, 诱发室性心律失常[2,3]。但是就心脏机械刺激所致心肌电生理改变是否与心搏频率有关, 目前学术界尚有争论[4,5]。Reiter在离体兔实验观察到牵张引起的不应期缩短在心搏频率快时较为明显, 而Horner在猪的实验中观察到了几乎相反的结果[4,5]。本文通过急性部分夹闭家兔升主动脉根部改变左心室后负荷, 观察不同基本驱动周长时左心室后负荷增加所致心脏电生理特性变化及牵张激活性离子通道阻滞剂(stretch-activated ion channels, SACs)链霉素(streptomycin)对其的影响, 以期进一步理解心律失常的发生机制, 为临床处理提供理论依据。

1 材料和方法

1.1 动物模型

日本大耳白兔12只 (2.5－3.0 kg), 由华中科技大学同济医学院实验动物学部提供。用3%戊巴比妥钠(30 mg/kg)耳缘静脉推注麻醉, 气管切开并插管连接DH-150型呼吸机。胸骨左缘开胸暴露心脏, 将心肌插入电极(4极)插入左心耳前下的室间沟左室侧, 第1极靠近左室心尖部。1、2、3和4电极顺序排列, 1极为远端, 4极为近端, 1－2极间和3－4极间为 1.5 mm, 2－3极间为 1 mm。右颈动脉切开并插管至左心室腔, 连接SJ-42型多道生理记录仪以监测左室内压。采用主动脉缩窄夹(缩窄环直径为 2.5 mm)部分夹闭家兔升主动脉根部以增加左心室后负荷, 左室收缩期内压增加值表示后负荷变化。

1.2 实验分组

将实验动物随机分为2组, 每组6只: (1) 对照组：按照上述方法制作动物模型并按下述方法测定各电生理参数; (2) Streptomycin组：夹闭主动脉根部前先静注链霉素(30 mg/kg, 大连美罗大药厂20020106), 余同第一组。

1.3 电生理参数测定

将心肌电极的第3－4极为刺激电极, 第1－2极为记录电极, 连接YC-2型程控电生理刺激仪。采用S1S2程序刺激法(S1为基础刺激, S2为早搏刺激, 每8个基础刺激后给予1个早搏刺激)测定左心室有效不应期(effective refractory period, ERP)。基本驱动周长(S1频率)为1000 ms, 以2倍心室舒张兴奋阈(能引起舒张期心室兴奋的最小电流强度)作为刺激强度, 逐步缩短其配对间期(S2与第8个S1的间隔时间), 先以10 ms为扫描步长反扫描(即每次扫描较前一扫描的配对间期缩短10 ms)直至激动不能夺获心室。然后将配对间期提高10 ms, 再以2 ms步长进行反扫描, 直至不能夺获心室时的配对间期为心室ERP[4]。用同样的方法, 分别测定基本驱动周长为500、250和150 ms时的左心室ERP。主动脉根部夹闭10 s后, 待左室收缩期内压和心电图形稳定开始行电生理参数的测定, 因心律失常发生而影响电生理参数测定者则不入选实验。

1.4 统计学分析

实验所得数据以mean±SD表示, 用SAS软件包作配对t检验处理, 计算P值, 并设Ⅰ类错误α=0.01。

2 结果

表1结果显示: (1)夹闭主动脉根部10 s后, 对照组和Streptomycin组左室收缩期内压分别增加72±11和69±13 mmHg, 两组间压力变化比较无统计学差异(P>0.05); (2)左室后负荷增加后, 对照组基本驱动周长1000和500 ms时的ERP与后负荷增加前比较略有缩短, 分别缩短3±2 ms (1.5%, P>0.05)和7±3 ms (4.0%, P>0.05), 而基本驱动周长 300 和200 ms时的ERP明显缩短, 分别缩短21±5 ms (17.0%, P<0.01)和19±3 ms (18.8%, P<0.01); (3)静注链霉素不影响正常左室后负荷状态下各驱动周长时的心室ERP(P>0.05, 与对照组比较), 但其可有效地消除基本驱动周长300 和200 ms时左心室后负荷增加对ERP的影响(P>0.05, 组内比较)。

表1. 牵张所致心脏ERP变化的频率依赖现象及链霉素对其的影响

Table 1. Dependence of ventricular ERP (ms) changes on pacing cycle length during stretch and effects of streptomycin on the phenomenon

Group		Drive Cycle Length (ms)
		1000	500	300	200
Control (n=6)	Pre-changing afterload	198±11	177±6	125±5	101±7
	Increasing afterload	195±13	170±7	104±3*	82±8*
Streptomycin (n=6)	Pre -changing afterload	201±13	173±8	128±11	97±9
	Increasing afterload	197±15	172±4	126±8	94±6

All values are expressed as mean±SD. *P<0.01 compared with Pre-changing afterload.

3 讨论

3.1 牵张所致心室不应性变化的频率依赖现象

心脏电生理变化可影响心肌的机械活动(兴奋-收缩偶联), 反过来机械刺激也可影响心脏电活动(即机-电反馈)[6]。动物实验已证实, 心脏的机械性牵张可引起心肌动作电位时程和不应期的变化, 引发心律失常。 人类也同样存在这一现象[2,3,6－8]。但是心脏机械刺激导致的心肌电生理改变的频率依赖性问题, 目前尚无统一认识[4,5]。本文采用夹闭家兔主动脉根部增加左室后负荷的方法, 观察了不同基本驱动周长时左室后负荷增加对心室ERP的影响。结果显示, 左室后负荷增加对ERP的影响有明显的快频率依赖性, 与Reiter观察到的体外实验结果基本一致, 但与Horner的实验结果相矛盾, 后者在猪实验中观察到基本驱动周长600 ms时心肌动作电位时程和不应期的影响较400 ms时更为明显[4,5]。这些不同结果的原因尚不清楚, 可能与实验动物种属和实验方法有关。

3.2 牵张所致心室不应性变化频率依赖现象的离子基础

心肌牵张导致心脏电生理特性的变化可能与SACs电导增加有关[9,10]。在全细胞记录中SACs电流具有频率依赖性, 机械刺激细胞的频率加快时SACs开放概率增加, 电流也随之增大, 到达阈值时能触发动作电位。本文观察了SACs阻滞剂链霉素对心肌牵张所致电生理改变频率依赖性现象的影响。结果提示：链霉素抑制基本驱动周长较短时后负荷增加引起的ERP变化, 说明链霉素可能通过改变SACs活性状态而影响心肌电生理特性, 间接证实了SACs是牵张所致心室不应性变化的频率依赖现象的离子基础。

有学者认为链霉素的抗心律失常作用可能还与其对L-Ca2+通道的阻滞有关[11－13]。我们认为文中链霉素对心肌电生理特性的影响主要通过阻断牵张激活性离子通道, 因为链霉素完全阻断L-Ca2+通道的浓度需达到2.1 mmol/L, 而本实验所用量仅使血药浓度达到约200 μmol/L(血药浓度测定), 两者尚相差约10倍[11]。并且氨基甙类抗生素对颈动脉窦压力感受器活动的抑制作用也不是通过阻断L-型钙通道实现的, 可能通过机械敏感性通道发挥作用[14,15]。

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